Las actividades académicas de la Universidad Pontificia de la Santa Cruz tienen lugar en el histórico Edificio del Apollinare, propiedad de la Santa Sede, situados a pocos pasos de la Plaza Navona, en el Rione Ponte.
La configuración actual del edificio se debe a la obra del arquitecto Ferdinando Fuga (1699-1781). 
En los últimos años, un complejo trabajo de restauración ha mejorado la funcionalidad de los espacios disponibles, permitiendo así acoger cada año además de 1500 estudiantes y cientos de asistentes a congresos que provienen de más de 80 países del mundo.
 

El Centro de Investigación con los despachos de los profesores y la Biblioteca están situados en el complejo de edificios entre Via dei Farnesi, Via Monserrato y Via de San Girolamo della Carità, en el Rione Regola, donde están también los estudios de radio y televisión para uso de la Facultad de Comunicación.

La Capellanía de la Universidad tiene sede en la Basílica de San Apollinare, en el edificio homónimo, mientras que la Iglesia de San Girolamo de la Caridad hace de capilla del Centro de Investigación y de la Biblioteca.