Desde los siglos XIV al XVI, el Palacio de San Apolinar fue residencia de cardenales, entre ellos Napoleón Orsini (alrededor de 1308), Pedro Luna (más tarde antipapa Benedicto XIII, 1394-1423), Branda Castiglioni, Guillermo de Estouteville. En 1495 el senescal de Belcari vivía allí.

En enero de 1574, Gregorio XIII concedió la propiedad a los jesuitas como sede del Colegio Germánico (al que en 1580 se unió el de Hungría). Los jesuitas mantuvieron el complejo (edificio y la iglesia) hasta 1773. Entre las actividades de formación del Colegio tenía un especial énfasis la música, por lo que se originó una rica tradición musical.
Durante la dominación francesa un decreto de Napoleón I en 1811 transfirió al Apolinar las escuelas de la Academia de San Lucas. En 1825 León XII trasladó estas escuelas a la Sapienza y asignó el Palacio al Pontificio Seminario Romano, donde residía también el cardenal Vicario. Más tarde, en 1849, durante la República Romana, el Apolinar fue por un breve periodo sede del Ministerio de Finanzas.

En 1853 Pío IX construyó la gran sala de lectura sobre la Basílica - ahora Aula Cardenal J. Höffner - y añadió al edificio dos plantas para uso del Seminario Pío, que él fundó. Habiéndose trasladado el Seminario Romano y el Pío al Laterano en 1913, entre esta fecha y 1920 se establecieron en el Apolinar los Padres Lazzaristi, que habían tenido que abandonar su casa en via de la Missione, demolida para construir el palacio de Montecitorio, actual sede del Parlamento Italiano.

Benedicto XV lo transformó en el Instituto Pontificio de San Apolinar. En esta sede, en diferentes momentos de su historia, han estudiado Eugenio Pacelli (luego Pío XII) y Angelo Roncalli (el futuro Papa Juan XXIII), así como el futuro cardenal Pietro Palazzini, Ugo Poletti, Casaroli, Pietro Parente, Alfonso Stickler, Achille Silvestrini, Pío Laghi, Aurelio Sabattani, y otros.

En la historia más reciente el edificio ha sido sede  de la Academia de la Música “Tomás de  Victoria”, el Círculo de San Pedro, de los Padres Blancos (Misioneros de África) y otras beneméritas instituciones eclesiásticas.

Desde 1990, el palacio es sede de  la Universidad Pontificia de la Santa Cruz.

Desde el punto de vista arquitectónico, el complejo que existe hoy en día es el resultado de diversas intervenciones y ampliaciones, debidas al tracurso del tiempo y a los diversos cambios de actividad. En gran parte el edificio fue reconstruido por el arquitecto Ferdinando Fuga, mientras se estaban concluyendo los trabajos de la iglesia:  éste comprendía el palacio contiguo unido por un paso elevado sobre la Vía de San Agustín. En la parte superior de la fachada del edificio se colocó un reloj con un anillo de tres campanas de diferentes tamaños: el más grande tiene fecha de 1722, los otros datan de 1575.

En la antigua biblioteca del Colegio Germano-Húngaro, transformada más tarde en Capilla en el primer piso del Palacio, se encuentra un techo pintado al temple con la coronación de María y un cuadro de la Inmaculada atribuidos a Andrea Pozzo.